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Immune Synapse & Cell Therapy Laboratory

연구실소개

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연구실 프로젝트의 배경 - 면역 시냅스와 연관 질환

만남, 그것은 일생에서 가장 중요한 사건..

인간의 일생에서 가장 중요한 사건 중 하나는 배우자의 만남이 아닐까요? 기왕이면 미인이거나 잘생겼으면 좋겠고 소위 잘 나가는 빵빵한 사람이면 더욱 좋겠죠. 무엇보다도 가장 중요한 것은 나와 잘 맞는 사람이어야 하겠죠. 면역반응에 있어서도 가장 중요한 사건은 바로 처녀 T-세포 (naive T-cell)와 항원표지세포 (antigen presenting cell)의 만남이라고 할 수 있습니다.

아래 그림은 저희 연구실에서 찍은 사진입니다. T 세포가 항원표지세포를 만나서 서로 깊은 사랑을 나누고 있는 모습입니다. 이런 사랑이 있은 후에야 비로소 우리 몸의 면역반응이 시작되고 나아가 다양한 면역반응을 유도한답니다.

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이러한 특이적이고 선택적인 만남은 T-세포의 활성을 유도하고, 활성 T-세포는 곧바로 증식(proliferation)과 분화(differentiation)의 과정을 거치게 됩니다. 분화된 효과 T-세포는 사이토카인(cytokine) 분비를 통하여 탐식세포(phagocytes)의 기능을 도우거나 바이러스(virus) 등이 감염된 표적세포(target cell)에 직접 작용하여 치사작용을 수행하게 됩니다. 뿐만 아니라 효과 T-세포는 항원을 표지한 B-세포의 분화 및 증식을 도와 항체생성을 도움으로써 우리 몸의 핵심적인 면역반응을 담당하게 된답니다.

아래 그림은 T-세포가 항원표지세포를 만난 다음 세포성 면역 (cell-mediated immunity)과 체액성 면역 (humoral immunity)에 어떻게 관여하는 지를 도식화하여 잘 나타내었습니다.

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밀땅 (밀고 당기기)을 통한 사랑의 조절

청춘남녀가 만나면 가장 많이 하는 것이 밀고 당기기입니다. 이런 과정을 통하여 상대를 이해하게 되고 조금씩 더 친밀해지거나 더 각별한 관계로 발전하게 되죠. 뭐~~ 세포도 밀고 당기기를 합니다. 즉, T-세포와 항원표지세포도 서로의 접촉을 통하여 신호를 주고받게 되죠.

처음 T-세포가 항원표지세포를 인식할 때는 ‘뽀뽀’ 정도로 생각하면 맞을 것 같습니다. 이를 전문적인 용어로는 antigen scanning이라고 하죠. 그러나 이러한 scanning 과정을 끝내면 항원을 인식한 T-세포와 항원표지세포 사이에 다이나믹한 분자 구조체 (dynamic molecular architecture)가 형성되어지는데 이를 면역시냅스 (immunological synapse)라고 부릅니다. 마치 남녀사이의 강한 ‘키스’를 연상하게 하기 때문에 이를 면역키스, 즉 immunological kiss라고도 합니다.

조금 더 어렵게 들어가 보겠습니다. 면역시냅스에는 TCR, CD3, LAT, SLP76, ZAP70와 PKCθ 등과 같이 항원인식 및 신호전달에 핵심적인 분자뿐 아니라 CD28과 같은 보조활성인자(costimulator) 및 인테그린(integrin)과 같이 세포부착에 관여하는 분자들이 클러스터(cluster)를 이루고 있습니다. 이외에도 actin 및 actin 조절자인 Arp2/3, WASP, Vav 등 면역세포의 다이나믹스에 관여하는 분자들이 시냅스 구조체 형성에 중요한 역할을 수행합니다. 이상과 같이 면역시냅스의 분자 클러스터는 T-세포 활성의 플랫폼 역할을 하기 때문에이를 SMAC (SupraMolecular-Activation Complex)이라고 부르기도 하며 SMAC은 구성 분자들의 위치에 따라 TCR/Ag-MHC는 c-SMAC(central-SMAC), LFA-1/ICAM-1는 p-SMAC (peripheral-SMAC), 그리고 CD44/45 등은 d-SMAC (distal-SMAC)을 형성합니다. 각각의 SMAC에 위치한 단백질 들은 그 나름대로의 고유한 기능을 수행하게 됩니다.

아래의 그림은 면역 시냅스의 분자 구조체를 도식화 한 것입니다. 어때요? 이해하는데 도움이 되는가요?

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면역키스 (immunological kiss) 연구의 중요성

면역 시냅스는 사실, 처녀 T-세포와 항원표지세포의 만남 뿐 아니라 면역계의 다양한 과정에서 형성되어집니다. 예를 들면, T-세포가발달하는 과정에서 자가항원 (self-antigen) 또는 비자가항원 (nonself-antigen)을 표지한 thymus의 상피세포와 미성숙 T-세포 사이에 형성되어지는 면역 시냅스는 우리 몸의 면역관용 (immune tolerance) 발달 및 면역조절에 관여하며, 효과 T-세포와 표적세포 사이에 형성되어지는 면역 시냅스는 표적세포의 치사에 관여하고, 효과 T-세포와 대식세포 사이에 형성되어지는 면역 시냅스는 사이토카인의 분비를 통하여 대식세포의 활성화에 관여합니다. 따라서 면역 시냅스의 조절은 외부 침입자에 대한 인체의 면역 활성이나 자가-항원에대한 면역관용에 깊게 관여하고 있으므로 면역 시냅스와 시냅스에 관여하는 분자들의 오케스트레이션과 하모니에 대한 이해는 면역학 연구의 핵심 분야라고 할 수 있습니다.

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이상과 같은 면역 시냅스의 중요성 때문에 면역 시냅스에 관여하는 분자들의 이상은 바로 심각한 면역계 질환을 유발할 수 있지 않겠어요? 하지만 이를 다른 의미로 해석하자면 면역 시냅스에 관여하는 분자들은 면역계 질환을 제어하기 위한 좋은 표적인자가 될 수도 있는 것이죠.

아래의 표는 지금까지 개발되거나 개발 중인 면역 시냅스 관련 분자를 타깃으로 하는 제어물질들과 표적 질환을 나타내었습니다. 그러나 아직까지는 기초적인 단계로써 대부분 LFA-1, ICAM-1, VCAM-1 등과 같이 잘 알려진 세포부착분자에 대하여 국한되어져 있습니다.

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따라서 더 많은 분자타깃의 발굴이 필요할 뿐 아니라 새로운 차원의 조절물질의 개발도 필요하겠지요. 아래의 그림은 지금까지 밝혀진 면역 시냅스 관련 단백질입니다. 참~ 많죠? 하지만 여전히 더 많은 단백질이 면역 시냅스에 관여할 것으로 예상하고 있답니다.

따라서 본 연구실에서는 면역 시냅스에 관여하는 새로운 단백질을 찾고 이들 단백질의 기능을 이해하기 위하여 유전형질도입, 분자이미징, 유전자적중 마우스 등과 같은 다양한 실험기법을 이용하여 연구하고 있습니다.

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